尋覓長生不老的仙丹似乎是古代帝王才能享受的特權，那如果“長壽藥”在拐角的藥店就能買到，而且每片售價只要幾毛錢呢？

ChatGPT正在搶盡風頭，一款廉價糖尿病藥物也一同“火”了。現年37歲的山姆·奧爾特曼(Sam Altman)是ChatGPT所在的OpenAI公司CEO及創始人之一，2023年3月9日，他在接受《麻省理工科技評論》采訪時表示，自己正在服用二甲雙胍，佐以健康的飲食和充足的休息、睡眠，以延緩衰老。

二甲雙胍是一款百年老藥，這一有機化合物於1922年被首次發現。在中國，目前二甲雙胍用於治療2型糖尿病，最低僅6毛錢一片。

青春常駐的願望在矽谷精英群體中並不罕見，但與那些延年益壽的廣告不同，二甲雙胍在抗衰老領域的效用已得到一些研究認證，還頂著一個耀眼頭銜——“世界上首個獲得美國FDA批準開展臨床試驗的抗衰老藥物”。

但縱然被捧為“新貴”，這款老藥抗衰老的機制和作用靶點仍不清晰，耀眼頭銜下的臨床試驗又陷入資金困頓，多年來遲遲無法啟動。

這意味距離“抗衰老”被寫入二甲雙胍說明書的日子，仍遙遙無期。

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海外走俏，國內也被追捧

想通過生物科技抵抗衰老，奧爾特曼是認真的。

除了服用二甲雙胍，他還曾在博客中提到，自己補充甲基B12、Omega-3、鐵、維生素D3等營養補劑，每一年半進行一次血檢來調整名單。

他自稱將全部積蓄投資給了兩家公司。其中一家為初創生物科技公司Retro Biosciences，2021年獲奧爾特曼1.8億美元投資。該公司曾立下“使人類壽命延長十年”的目標，所設想的途徑包括三條：細胞再編程、自噬作用以及血漿療法。被奧爾特曼提到後，Retro Biosciences在推特上轉發了相關報道，邀請“世界級的”科學家加入。

服用二甲雙弧的矽谷精英並非奧爾特曼一人。2019年3月，美國電視臺CNBC曾采訪十多位科技領域的高管或投資人，他們未患糖尿病，出於延年益壽的目的，都在服用二甲雙胍。一位名叫Zen Chu的天使投資人表示，自己很快感到新陳代謝功能得到了改善。

有一定生物學知識的人更有可能了解到服用二甲雙胍來抗衰老，在國內也是如此。在清華大學附屬北京清華長庚醫院內分泌與代謝科主任肖建中印象中，他遇到過出於抗衰老目的的服用者，大多在四五十歲上下，有一定科學素養。

姜茶（筆名），是國內衰老科普團隊“時光派”的成員之一，該團隊的目標是打造衰老科普-檢測-幹預閉環，“時光派”的一篇文章中曾采訪一位服用二甲雙胍5年的女生。她最先將二甲雙胍當減肥藥吃，後來認為其具有抗衰作用。“減重雖然不明顯，但身體的確更好了，也沒有什麽不適”。

姜茶自己也在服用。尤其在2022年春天，擔心三餐攝入熱量過多加速衰老，她服用了一段時間的二甲雙胍。現在遇到酒局，她也會在飯後服藥，“否則這樣大吃大喝，我心理負擔真的很大”。

被奧爾特曼提到後，國內也有不少媒體報道，可在普通的藥店，並未感受這種變化。

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百年老藥往事：降糖藥強者

被矽谷精英帶貨的二甲雙胍並不神秘，在糖尿病人群中，它只是一款物美價廉的老藥。

早在1952年，在一位法國醫生開展的糖尿病患者臨床試驗中，二甲雙胍被證實具有降低血糖的作用。兩年後，首款獲批用於治療2型糖尿病的二甲雙胍藥物在法國上市，商品名為“格華止”（Glucophage），意為“葡萄糖吞噬者”。

“作為治療糖尿病的藥物，二甲雙胍的療效非常肯定，它的降糖效果在口服降糖藥裏比較強。”肖建中對南方周末記者表示，二甲雙胍能夠抑制肝糖原分解、減少糖異生、提升胰島素敏感度，從而幫助糖尿病患者達到控糖目的。

1991年，默克（Merck）收購法國藥企Lipha獲得了“格華止”的所有權。1999年，“格華止”進入中國市場。2006年專利到期後，國內同類仿制藥紛紛湧現。

國家藥監局官網的二甲雙胍相關批文已達335條。與原研藥“格華止”相比，這些仿制藥大都具有價格優勢。2020年8月，進入集采目錄後，價格更是一落千丈，最便宜的中標價格僅0.67元/片。

“效果好。治療費用可能一天只要幾毛錢，進口藥也就一兩塊錢。所以二甲雙胍能成為糖尿病的一線治療藥物。”肖建中解釋。

據國際糖尿病聯盟（IDF）統計，2021年中國成人糖尿病患者人數達1.41億人。有了龐大的病患群體支撐，進入集采時代的二甲雙胍銷量依然堅挺。據米內網統計，2020年，鹽酸二甲雙胍片成為全國實體藥店渠道銷售額最高的糖尿病用藥，預計2022年銷售額達10.58億元。

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抗衰與否，研究結果不一

一款“百歲高齡”的老藥何以被奉為延年益壽的“神藥”？這還得從9年前的一項研究說起。

2014年，英國卡迪夫大學團隊在《糖尿病、肥胖和新陳代謝》上發表的一項回顧性研究發現，英國78000多名服用二甲雙胍的糖尿病患者反而比另外九萬多名未患糖尿病的人活得更久，證明二甲雙胍對人體有著潛在的延長壽命作用。

在此之前，已有動物實驗也有類似結論。例如倫敦大學2013年的一項研究指出，對線蟲使用二甲雙胍可最高延長36%的壽命。同年發布於《自然·通訊》上的另一項研究則顯示，在飲食中補充0.1%二甲雙胍，可使小鼠平均壽命延長5.83%。

不過，二甲雙胍的人體抗衰研究也曾不止一次“翻車”。例如，2019年刊登在《細胞衰老》期刊上的一項研究將53名受試者分成兩組，分別服用二甲雙胍和安慰劑，然後進行運動鍛煉。結果安慰劑組肌肉細胞中的線粒體呼吸水平增加了25%，服藥組則幾乎沒有變化。

2022年，一個丹麥的研究團隊嘗試“復刻”卡迪夫大學的研究。他們利用丹麥的國家健康登記數據，分別選取7842名健康人士和服用二甲雙胍的糖尿病患者，並確保他們的基礎健康信息相近。統計發現，1996-2012年間，健康人士的生存率整體優於二甲雙胍的服用者。

對許多抗衰老的求道者而言，即使有這些“翻車”信息，已有研究也多少起到背書作用。而二甲雙胍價格低廉、購買便捷、副作用易控的特性，也使得經濟條件一般的抗衰老愛好者也願意嘗試。

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控糖、抗衰老共同的通路

雖然有不少擁躉，二甲雙胍抗衰老的機制還在研究之中。

首先，衰老本身就是未解之謎，包含了細胞、器官到全身的變化，背後機制紛繁復雜。其次，二甲雙胍雖然對糖尿病療效清晰，卻是一款機制不清、靶點不明的玄奧藥物。

肖建中告訴南方周末記者，學界主流觀點認為，二甲雙胍抑制肝糖原分解的功能是通過激活AMPK完成。AMPK，全稱“單磷酸腺苷激活的蛋白質激酶”，激酶是一類生物化學裏的分子，可作用於特定的蛋白質，並改變其活性。在人體中，AMPK像是一個交叉路口，扮演著“五省通衢”的角色，不僅調控著細胞能量平衡，還參與多種信號通路。

巧合的是，對二甲雙胍抗衰老作用的研究，也直指AMPK。

《細胞代謝》期刊2020年的一篇綜述統計了二甲雙胍所能影響的健康標識物，發現二甲雙胍竟能通過抑制端粒縮短、改善基因表達等9個方面左右衰老進程。其中，有6條抗衰老的通路都途經AMPK。

“AMPK在人體飽腹狀態下是關閉的，此時身體更傾向於物質的合成，更容易積累DNA損傷等。因此，一個行之有效的抗衰老方式就是輕斷食。” 輕斷食是在保證科學營養的基礎上，減少熱量攝入，通俗而言就是稍微少吃一點。姜茶對南方周末記者解釋，二甲雙胍能激活AMPK，可以看作是熱量限制模擬物。

也有研究得出類似結論。2016年，廈門大學林聖彩院士團隊發表在《細胞·代謝》上的一項研究顯示，二甲雙胍激活AMPK所用的是一條名為“溶酶體途徑”的通路，而機體感應饑餓、葡萄糖水平下降時，也是同一條通路。團隊成員、廈門大學生命科學學院在讀博士生瞿琦對南方周末記者表示，“這意味著服用二甲雙胍和輕斷食很像。它們可能是通過同一個代謝途徑，達成包括抗衰老在內的後續效用。” 

肖建中也表示，在延緩衰老的研究中，節食是有確定效果的，至少在動物實驗中被反復證實。對於2型糖尿病患者，二甲雙胍有一定程度的降低體重作用。同時，在低等生物和動物實驗中，AMPK路徑在衰老發生中是被廣泛認同的。由於這與二甲雙胍的作用機制相同，激發了人們其對其抗衰老的研究興趣。但是，要確定其在人類有抗衰老作用，需要更確切的證據。

除了AMPK外，mTOR通路、腸道菌群等，都是二甲雙胍的潛在靶點。也因此，在姜茶看來，二甲雙胍是非常有前景的具有抗衰功效的藥物，但她依舊認為抗衰最好的方式是控制飲食與科學運動，“這是對抗歲月的兩大無上法寶”。

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等待資金的大型抗衰老試驗

控糖和抗衰老都途經AMPK通道，這個巧合令研究者興奮，但二甲雙胍如要真正戴上“抗衰老藥”的標簽，還需要大型臨床試驗作為依托。

卡迪夫大學2014年的研究雖然樣本眾多，但只是“馬後炮”式的回顧性研究。不過，這項研究極大地提振了二甲雙胍擁護者們的信心。這其中也包含現年68歲的尼爾·巴茲萊（Nir Barzilai）——美國阿爾伯特·愛因斯坦醫學院衰老研究所所長。

作為一名糖尿病患者，巴茲萊從2011年開始服用二甲雙胍，十分信賴此藥物。2015年，巴茲萊決定將二甲雙胍向著“長生藥”的地位再推進一步。他和同事們和美國食品與藥品管理局（FDA）洽談，希望開展評估二甲雙胍延緩人體衰老的雙盲、安慰劑對照臨床試驗。

這項被稱為TAME的臨床試驗可謂野心勃勃：持續6年，在全美14個研究中心開展，共招募3000名65至79歲的受試者。

根據巴茲萊的表述，這場洽談並非為了獲得FDA的批準，而是得到FDA的表態，由此改變FDA的評審規則，使延緩衰老成為一個合法的藥品開發目標，為後來者掃清障礙——因為包括FDA在內，全球大部分藥審機構不認為衰老是一種疾病，而是造成各種老年病的原因。

這一設計還挑戰了FDA的另一項原則，即新藥臨床試驗中，一種藥物只能對應一種疾病。而TAME研究包括多項衰老相關的身體狀況，如認知障礙、癌癥、心臟疾病、死亡等，如果研究受試者越晚出現這幾類衰老癥狀，證明藥效越好。

洽談結果是，FDA認可了將衰老拆解為多種疾病的方法，對細節提出幾處修改建議。總體而言，FDA為TAME試驗打開綠燈。

然而TAME試驗並未如期開展，而是陷入無盡的延宕。資金成了最大的問題。TAME的最初版本耗資約八千萬美元，後來因籌款不順，巴茲萊簡化試驗終點，又將成本降至五千多萬美元。

但時至今日，這一籌款目標仍未完成。2023年1月，巴茲萊在推特上表示，14個研究中心已經聯系好，但倫理審查委員會不允許他在籌滿全部資金前就招募受試者。“我們已經窮盡了所有的籌款路徑。希望有慈善家願意站出來。”

與一款新藥動輒10億美元的研發成本相比，五千萬美元成本並不算高。大藥企不願資助的原因在於二甲雙胍專利已經過期，沒有藥廠能單獨從擴充適應證中獲得利益。在巴茲萊看來，矽谷投資人們不願意伸出援手的原因則是，他們已經能吃到二甲雙胍了，只願意投資給更具突破性的、“能讓他們永生不死的療法研究”。

截至發稿，巴茲萊未回復南方周末記者郵件采訪。

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不提倡盲目嘗試

國內針對二甲雙胍抗衰老的研究尚未興起。

南方周末記者檢索發現，在美國FDA設立的臨床試驗數據庫（ClinicalTrials.gov）中，有一項廣州軍區武漢總醫院2016年進行的二甲雙胍臨床試驗，將衰老（Aging）作為研究目標之一。而在中國臨床試驗註冊中心官方網站，並未發現相關研究。在中國知網，針對二甲雙胍的研究中，被引次數較高的論文研究方向主要是糖尿病與多囊卵巢綜合征。

但中國科學家曾在二甲雙胍的機理研究中留下濃墨重彩的一筆。

2022年，林聖彩團隊在確定“溶酶體途徑”的基礎上，又進一步發現了二甲雙胍作用於AMPK的分子靶點PEN2。瞿琦介紹，目前二甲雙胍在人的肝臟和腸道等器官發揮重要作用。如果明確了分子靶點，可以進一步篩選替代二甲雙胍的新藥物，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產生更好的療效，並對延長壽命發揮積極作用。

在中國，目前二甲雙胍獲批的適應證仍然只有2型糖尿病。這意味著醫生原則上只能按照說明書規定，在糖尿病上使用二甲雙胍。即便新醫師法允許了部分情形下的超說明書用藥，在作為依據的《超說明書用藥目錄》上也未記錄二甲雙胍的抗衰老適應證。

雖然二甲雙胍是處方藥，但在互聯網平臺，很容易開到處方購買。在上海楊浦區的一家藥房，店員甚至沒有要求出示糖尿病處方，僅對於第一次購買者叮囑了一句：“最好還是先到醫院裏看下。”

為了避免潛在的副作用，姜茶服用二甲雙胍時選用的是500mg的低劑量。這一結論同樣來自林聖彩團隊的研究。但姜茶也在自己的科普文章中特地註明，不提倡讀者進行盲目嘗試。“二甲雙胍在改善糖代謝的同時也會對脂質代謝有調控作用，而雄激素也是一種脂質代謝。所以二甲雙胍吃下去可能會影響男性的性功能，不建議在備孕期間服用。”

肖建中介紹，二甲雙胍主要的不良反應集中在胃腸道中，可能導致惡心、嘔吐、腹瀉。此外，老年人長期服用二甲雙胍可能影響維生素B12吸收引發貧血。肖建中一般會開甲鈷胺之類的補劑給患者。“二甲雙胍可以作為預防糖尿病的藥物，是否能夠成為抗衰老藥物，還不得而知。”

林聖彩團隊目前正在開展一項新研究——飲食限制通過何種原理達到長壽。瞿琦等團隊成員對擅自服用二甲雙胍都呈保守態度，“二甲雙胍目前仍有導致部分患者腹瀉、低血糖和乳酸中毒的副作用，所以自己暫時不會去吃。不建議一般正常人額外攝入，劑量把控不好可能反而導致身體不適。”